Кератоконус при синдроме Дауна

Кератоконус – это хроническое дегенеративное заболевание роговицы, чаще двустороннее. Эта болезнь – одна из основных офтальмологических проблем со значительными социальными последствиями, так как поражает молодое население и является ведущим показанием к трансплантации роговицы. Хотя исследования показывают возможную связь между кератоконусом и генетическими факторами, гормональными нарушениями, экологическими факторами и специфическими сопутствующими заболеваниями, такими как синдром Дауна, точная этиология его не установлена. Частота встречаемости кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна колеблется от 0 до 71 %, и это подразумевает, что по мере взросления таких пациентов частота кератоконуса среди них может значительно увеличиться. Цель данного обзора – рассмотреть взаимосвязь между кератоконусом и синдромом Дауна путем изучения генетических аспектов заболевания, центральной толщины роговицы (ЦТР) и механических воздействий на нее, таких как энергичное трение глаз. Кроме того, в данном обзоре мы рассмотрим стратегии диагностики и лечения кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна. 

Кератоконус – прогрессирующее дегенеративное заболевание роговицы, которое характеризуется ее истончением, конусовидным выпячиванием, помутнением, рубцеванием, а в ряде случаев – перфорацией, что в конечном счете может приводить к тяжелым нарушениям зрительных функций вплоть до слепоты [20]. Хотя кератоконус может возникнуть в любом возрасте, изменения роговицы, как правило, начинаются у подростков с замедлением прогрессирования примерно в 30–40 лет и постепенно приводят к нарушению зрения из-за растущей близорукости, неправильной кривизны роговицы и неправильного астигматизма.

Люди с синдромом Дауна имеют повышенный риск развития ряда ассоциированных с синдромом заболеваний. Офтальмологические проблемы включают эпикантус, косоглазие, помутнения хрусталика и аномалии рефракции [1]. Повышенный риск кератоконуса при этом синдроме также упоминается, хотя в различных исследованиях показана различная частота [2]. В обзоре исследований на тему частоты кератоконуса среди лиц с синдромом Дауна, опубликованном норвежскими учеными – профессором Лив Дролсум из Университета Осло и Олафом Кристианслундом, доктором медицинских наук, специалистом по глазным заболеваниям Университетской больницы Осло, исследуемый показатель варьируется от 0 до 71,3 %. Такой значительный разброс может быть связан с различиями в методах диагностики, размерами выборки или этническими факторами. По данным некоторых исследований, у людей с синдромом Дауна азиатского происхождения кератоконус встречается реже [16]. Кроме того, возраст, по-видимому, является важным фактором, влияющим на распространенность заболевания, поскольку некоторые из исследований (особенно из Азии) включали только детей, в то время как кератоконус обычно развивается в подростковом или молодом возрасте. Кроме того, топография роговицы не всегда включалась как часть глазного обследования. Обзор, проведенный Л. Дролсум и коллегами из Университета Осло, выявил показатели в диапазоне 10,6–71,3 % в исследованиях, которые включали топографию роговицы как часть обследования преимущественно взрослых пациентов [12].

В настоящее время этиология кератоконуса считается многофакторной, связанной с комплексом генетических и экологических факторов. При этом у одних кератоконус может быть проявлением менделирующего заболевания, обусловленного генетическим изменением, у других – ношением контактных линз, хроническим раздражением глаз, атопией глаз, оксидантным повреждением, например, ультрафиолетовым светом. В большинстве случаев кератоконус является результатом генетической предрасположенности, активированной факторами окружающей среды. Решающая роль генетической предрасположенности в возникновении и развитии изолированного кератоконуса подтверждена многочисленными данными о повышенной заболеваемости в семейных группах и у монозиготных близнецов, по сравнению с дизиготными. Хотя у большинства пациентов кератоконус является изолированным заболеванием, он также ассоциирован с рядом генетических синдромов и системных расстройств, в том числе с врожденным амаврозом Лебера, пигментной абиотрофией, синдромами Марфана, Тернера, Элерса – Данлоса и Дауна, пролапсом митрального клапана, несовершенным остеогенезом, коллагеновой болезнью сосудов.

В исследовании, проведенном в Новой Зеландии, проанализировали распространенность и степень тяжести кератоконуса в когорте новозеландских спортсменов с синдромом Дауна по случаю летних специальных Олимпийских игр Новой Зеландии, состоявшихся в 2017 году [19]. В исследовании приняли участие 98 спортсменов с синдромом Дауна в возрасте от 15 до 53 лет. Кератоконус был обнаружен у 38,8 % спортсменов с синдромом Дауна. У большинства спортсменов с кератоконусом выявлены легкие формы патологии. Исследование однозначно подтверждает, что частота кератоконуса среди людей с синдромом Дауна высока, а его распространенность до 700 раз выше, чем в общей популяции. Новозеландские ученые из Оклендского университета запустили проект «Кератоконус при синдроме Дауна» (KinD 21) – крупную популяционную инициативу по обследованию и лечению кератоконуса при синдроме Дауна. Проект длился с января 2019 по сентябрь 2020 года, в ходе проекта 190 человек с синдромом Дауна прошли обследование. Участники с прогрессирующим кератоконусом были направлены на проведение кросслинкинга1. Данные, полученные в ходе проекта, безусловно подтверждают необходимость офтальмологического наблюдения людей с синдромом Дауна начиная с подросткового возраста в рамках периодических обследований, рекомендованных в программах здравоохранения. Возможность своевременного выявления и коррекции кератоконуса нехирургическими методами делает плановое обследование на наличие этого заболевания важным для людей с синдромом Дауна.

Генетическая связь между кератоконусом и синдромом Дауна

За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в выявлении связи между кератоконусом и синдромом Дауна, благодаря ассоциативному и генетическому анализу [6]. По данным полногеномного исследования связей (GWAS – genome wide association study), направленного на выявление новых геномных локусов, которые связаны с кератоконусом, обнаружен участок, rs7674734 (p = 1,34 * 10 – 13) в 21-й хромосоме, ассоциированный с кератоконусом, что указывает на потенциальную генетическую связь с синдромом Дауна [10, 24]. Исследования показали, что генетическая связь между кератоконусом и синдромом Дауна может быть обусловлена дозой генов трисомии-21, которая способна влиять на ген, ответственный за кератоконус на 21-й хромосоме, или на другой ген в другом локусе, который может быть связан с кератоконусом. 

Один из механизмов возникновения кератоконуса связан с генетически обусловленными изменениями структуры и функции коллагена в роговице. Строма роговицы состоит из коллагеновых волокон, поэтому неудивительно, что многие ЦТР-ассоциированные локусы содержат гены различных типов коллагена. В стромальном слое роговицы человека наиболее распространены коллагены типов I и V, по сравнению с меньшим содержанием коллагенов типов VI, XII, XIII и XIV. Все эти коллагены кодируются отдельными генами, расположенными в различных хромосомных локусах. Хотя коллаген VI присутствует в небольших пропорциях, он может выполнять важную функцию в развитии кератоконуса при синдроме Дауна. Коллаген VI кодируется шестью различными генами (COL6A1, COL6A2, COL6A3, COL6A4, COL6A5 и COL6A6), которые отвечают за белки, участвующие в формировании многих тканей, включая роговицу человека. В 2017 году, после проведения полного транскриптомного анализа, группа исследователей, используя метод РНК-секвенирования, обнаружила значительное снижение COL6A1 и COL6A2 в пораженной кератоконусом роговице человека [15]. В исследовании 2020 года при использовании клеток фибробластов роговицы человека от пациентов с кератоконусом и здоровых людей ген COL6A2 также был отмечен как один из дифференциально экспрессуемых генов [9]. В то же время несколько исследований указывает на сверхэкспрессию COL6A1 и COL6A2 в сердцах плодов с трисомией-21, что позволяет отметить их потенциальное участие в развитии врожденных аномалий сердца, наблюдаемых у пациентов с синдромом Дауна [7]. Многие последующие исследования предоставили дополнительные данные, которые подтверждают этот вывод [8]. Экспрессия генов COL6A1 и COL6A2 также была отмечена в шейной складке и пуповине плодов с трисомией-21. Учитывая расположение генов COL6A1 и COL6A2 на 21-й хромосоме и их роль в кератоконусе при синдроме Дауна, эти гены могут лежать в основе патологической связи между данными заболеваниями.   

Мутации в гене SOD1 (superoxide dismutase 1)2, расположенном на 21q22.1, были исследованы в связи с более высокой частотой распространенности кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна [25]. Непосредственно контактируя с внешней средой, роговица особенно восприимчива к воздействию синего и ультрафиолетового света, который генерирует АФК (активные формы кислорода) и вызывает в ней оксидативный (окислительный) стресс, участвующий в возникновении и развитии некоторых глазных заболеваний, в том числе кератоконуса. В состоянии болезни роговица отличается сниженной активностью ферментов антиоксидантной защиты и накоплением АФК, хотя уровень экспрессии мРНК SOD1 не отличался от нормы. Мутантная супероксиддисмутаза лишена ферментативной активности и не способна защищать глаз от оксидативного стресса, что указывает на вероятное участие SOD1 в развитии кератоконуса. Повышенное окислительное повреждение и вовлечение гена SOD1 также были связаны с синдромом Дауна. Следовательно, если принять во внимание расположение гена SOD1 и его роль в увеличении окислительного повреждения при его мутациях, связь кератоконуса и синдрома Дауна очевидна. Учитывая все эти данные, необходимо дальнейшее изучение молекулярных механизмов коллагена VI типа, который кодируется генами COL6A1 и COL6A2, и гена SOD1 для выяснения их генов-мишеней и участия в развитии кератоконуса при синдроме Дауна.

Центральная толщина роговицы

Центральная толщина роговицы является важнейшим фактором риска развития кератоконуса. При измерении с помощью ультразвуковой пахиметрии на приборах Galilei и Orbscan II центральная и периферическая толщина роговицы у человека без кератоконуса колеблется в пределах 551–565 микрон и 612–640 микрон соответственно [5]. Сообщалось, что вариации центральной толщины роговицы обусловлены несколькими факторами, такими как возраст, этническая принадлежность, пол, время суток, используемый инструмент и частота моргания. Поскольку кератоконус обычно проявляется в подростковом или молодом возрасте, центральная толщина роговицы, которая зависит от возраста, может быть важным предиктором кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна.

Кроме центральной толщины роговицы, у пациентов с синдромом Дауна было зарегистрировано несколько морфологических изменений роговицы, указывающих на кератоконус [17, 11, 20, 24]. Эти изменения включают более крутые переднюю и заднюю поверхности роговицы, аберрации роговицы (как кому3, так и кома-подобные), более тонкие роговицы и неровные задние поверхности роговицы. Хотя центральная толщина роговицы не может быть исчерпывающим способом диагностики кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна, она может дать соответствующие указания на возможность кератоконуса в сочетании с выявлением других морфологических характеристик роговицы у таких пациентов. Необходимо измерять центральную толщину роговицы и другие её характеристики у пациентов с синдромом Дауна. 

Привычка тереть глаза у пациентов с кератоконусом и синдромом Дауна 

В нескольких исследованиях было высказано предположение, что энергичное потирание глаз является потенциальным фактором риска развития кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна [13, 6]. Такое воздействие у пациентов с кератоконусом оказывает давление на роговицу, что приводит к потенциальной дисрегуляции протеолитических ферментов, таких как матриксные металлопротеиназы (MMP). Это разрушает коллаген, протеогликаны и другие компоненты стромального внеклеточного матрикса роговицы, что приводит к ее истончению у пациентов с кератоконусом [3, 18]. Повышенные уровни коллагеназы (MMP-1), желатиназы А (MMP-2), желатиназы В (ММП-9) и коллагеназы-3 (MMP-13) были связаны с развитием кератоконуса. Сверхэкспрессия MMP-1 в роговице пациентов с кератоконусом, индуцированная CD147 (EMMPRIN), индуктором внеклеточных матриксных металлопротеиназ, приводит к деградации коллагенов I и III типов в стромальном слое. Повышенная экспрессия специфической для кератоконуса MMP-2, основной протеазы, активно синтезируемой кератоцитами, приводит к разрушению коллагена базовой мембраны IV типа и коллагена I типа. Было показано, что MMP-9 способствует деградации коллагеновых волокон I и IV типов в эпителиальном слое роговицы человека в ответ на травму или стресс.

Уровень матриксных металлопротеиназ (MMP-1, -2, -9, -13) может повышаться под действием таких цитокинов, как интерлейкин-1 (IL-1), IL-6 и фактор некроза опухоли (TNF), которые увеличены в образцах сыворотки крови пациентов с синдромом Дауна [23, 26]. Таким образом, повышенная восприимчивость к воспалительным процессам после механических воздействий, оказываемых на роговицу в результате трения глаз, может частично способствовать увеличению распространенности кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна. Ученые из Оклендского университета в своем проекте KinD 21 проанализировали ряд исследований в базе PubMed, чтобы подтвердить вывод о частом трении глаз как одной из основных причин частоты кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна. Были отобраны статьи с наиболее подробными отчетами о размере выборки, этнической принадлежности и предположениями, связывающими трение глаз с кератоконусом. Эти 15 исследований охватывают различные этнические группы начиная от китайцев, японцев, малайцев и заканчивая арабами, испанцами, кавказцами. Только два исследования включали в себя более 100 испытуемых, в то время как остальные 13 работ имели относительно ограниченный размер выборки (от 1 до 91). Почти все исследования указывали на критическое влияние энергичного потирания глаз на развитие кератоконуса. 

Диагностика и лечение кератоконуса у пациентов с синдромом Дауна

В течение длительного времени коррекция начальных стадий кератоконуса заключалась в использовании жестких газопроницаемых контактных линз. Но важно понимать, что применение подобной контактной коррекции у детей затруднительно в силу психоэмоциональных особенностей. На поздних стадиях заболевания применялась передняя глубокая послойная или сквозная кератопластика.

Однако все эти методы являются симптоматическими, не влияющими непосредственно на причину развития кератоконуса. С возникновением кросслинкинга ситуация изменилась. Появился инструмент воздействия непосредственно на нити роговичного коллагена с восстановлением между ними молекулярных связей, число которых при кератоконусе значительно снижено. В результате кросслинкинга происходит укрепление стромы и оптимизация биомеханических свойств роговицы [21]. 

Диагностика кератоконуса на начальных стадиях довольно трудна. В поликлиниках, куда пациенты обращаются с жалобами на снижение зрения, очень маленький выбор методов обследования. В большинстве случаев ставится диагноз миопии и/или миопического астигматизма, которые хорошо корректируются очками или контактными линзами. 

Стандартное исследование на определение остроты зрения и биомикроскопия не могут диагностировать кератоконус на начальных стадиях. При биомикроскопировании врач сможет увидеть истончение роговицы и ее конусообразное выпячивание, когда заболевание уже вышло из начальной стадии и перешло в развитую. Единственным методом лечения на такой стадии является кератопластика. Для других методов лечения – кросслинкинга и интростромальной кератопластики с имплантацией сегментов, которые задерживают прогрессирование кератоконуса, – время уже упущено. Последний метод является довольно травматичным для роговицы, требует высокой квалификации хирурга, а также длительной послеоперационной реабилитации. Таким образом, пациентам с кератоконусом приходится вставать в очередь на кератопластику, а за время ожидания кератоконус прогрессирует, ухудшается острота зрения и качество жизни, усложняются условия для реабилитации после кератопластики.

Всё вышеизложенное показывает, насколько трудна и важна диагностика кератоконуса на ранних стадиях заболевания. Часто встречающиеся ошибки диагностики ведут к непредсказуемым последствиям или упущенному времени для использования более щадящих и эффективных методов лечения. Всем пациентам с синдромом Дауна необходимо проводить ретиноскопию, чтобы вовремя заметить первые признаки изменения роговицы. Сделать кератотопографию, которая лучше всего показывает наличие кератоконуса, не всегда удается, если речь идет о детях – из-за их неусидчивости. Кроме того, кератотопограф есть далеко не в каждой поликлинике. Важно помнить, что у людей с синдромом Дауна часто бывают трудности с речью и поведенческие особенности, такие как проблемы с вниманием; следовательно, они не всегда могут сообщить о проблемах со зрением или правильно вести себя во время визита к врачу, что делает обследования стрессовыми как для пациентов, так и для врачей [22].

В представленном обзоре мы привели данные исследований, которые подтверждают тесную связь между кератоконусом и синдромом Дауна в отношении генетических аспектов, особенностей строения роговицы, клинической диагностики и фенотипирования, а также такого фактора, как трение глаз. Крайне важно проводить раннее обследование пациентов с синдромом Дауна на предмет глазной патологии, особенно в подростковом возрасте, для выявления ранних признаков кератоконуса, чтобы обеспечить наиболее эффективное лечение.