Время работает на нас

Приблизить научные исследования к клинической практике, научиться не только диагностировать наследственные заболевания, но и лечить их – такова главная цель медицинской генетики. О том, насколько она достижима, мы побеседовали с заместителем директора по научной работе ФГБНУ «Медико-генетический научный центр», доктором медицинских наук Верой ИЖЕВСКОЙ.

– Вера Леонидовна, известно, что геном человека удалось расшифровать в самом начале 2000-х годов. Поначалу казалось, что осталось сделать всего один шаг, который позволит исправить любые наследственные пороки с помощью коррекции ДНК. Однако генотерапевтические методы лечения все еще не внедрены в широкую клиническую практику. Почему?

– Дело в том, что клетка защищается от любых воздействий, и внедрить в нее чужеродный ген для изменения наследственной информации не так-то просто. Фрагмент ДНК (ген) не может самостоятельно встраиваться в ДНК клетки-мишени и тем более начинать функционировать. Для его переноса создается векторная конструкция, несущая необходимый ген и регуляторный элемент. Векторные конструкции обычно создают на основе вирусов. Однако до настоящего времени не удалось создать «идеальные» генетические конструкции для терапии наследственных болезней, эффективные и безопасные, правильно работающие в том месте, где нужно. Когда ученые начинали работать над этими проблемами, они еще многого не знали о регуляции работы генов, да и сейчас об этом известно далеко не все. Удалось достичь определенных успехов (например, в лечении генотерапевтическими методами такого тяжелого заболевания, как наследственный иммунодефицит), но в процессе работы выявлялись веские объективные причины, которые заставляли возвращаться на более раннюю стадию исследований или даже на время прекращать их. Клинические испытания методов генотерапии, как и любого лекарственного препарата или нового метода лечения, включают в себя целый ряд обязательных стадий, и значительная часть генотерапевтических конструкций не прошла испытания по критериям безопасности и эффективности.

– Сейчас много говорят о технологии редактирования генома, на нее возлагают большие надежды. Насколько они оправданы?

– Это новая технология, которая появилась буквально в течение двух последних лет. Считается, что она позволяет вносить более точные изменения в геном. Пока технология отрабатывается на клеточных культурах и на подопытных животных. Причем уже сейчас она позволяет создавать на клеточных культурах модели болезней человека с целью поиска мишеней для лекарственной терапии. То есть, мы имеем возможность создать мутацию в нужном месте, изучить мутантный продукт и пытаться воздействовать на него с целью создания лекарственных средств. Также технология полезна для изучения механизмов развития наследственных заболеваний. Вполне вероятно использование этой инновации для лечения наследственных болезней в будущем.

– Наверное, и в механизмах зарождения и развития синдрома Дауна стало меньше неопределенностей?

– Гены, расположенные в 21-й хромосоме, ученые-генетики изучают в последние годы. С появлением новых методов исследования эти знания стали еще полнее. Оказалось, что в этой хромосоме более 360 генов, причем для развития синдрома Дауна есть критическая область (то есть не все гены 21-й хромосомы играют роль в его возникновении, а только определенная часть), и выявлен участок ДНК, появление лишней копии которого приводит к патологическим изменениям.

– Есть ли сегодня работы, которые дают надежду, что в будущем может появиться способ терапии, направленной на устранение основной причины синдрома  Дауна?

– О ближайшем будущем, скорее всего, речи не идет. Хотя исследования в области лечения синдрома Дауна развиваются, причем сразу по двум направлениям. Суть одного из них заключается в том, чтобы скорректировать симптомы, характерные для этого заболевания, в первую очередь – когнитивные нарушения, нарушения памяти. Сейчас есть несколько гипотез о том, что происходит в нервных клетках, в мозге человека при синдроме Дауна. В зависимости от своей приверженности тем или иным гипотезам и работают разные группы исследователей. Другое направление – генотерапия или хромосомная терапия. Это попытки что-то сделать с лишней хромосомой или хотя бы ее частью с тем, чтобы радикально исправить врожденный дефект.

– Какие из современных исследований вам представляются наиболее перспективными?

– Например, привлекает внимание идея пренатального лечения, которая была связана, как это ни парадоксально, с успехами в скрининге беременных женщин. Когда появились методы неинвазивного скрининга по ДНК плода в крови матери, и стало возможным с высокой степенью вероятности на довольно ранних сроках выявлять у плода хромосомные болезни, и в первую очередь синдром Дауна, оказалось, что многие женщины не готовы прерывать такую беременность. На одном из научных конгрессов я встретилась со своей коллегой  – американским генетиком Дайаной Бианчи (Diana Bianchi). В своих исследованиях она исходит из гипотезы, согласно которой на развитие связей между нервными клетками сильно влияет оксидативный стресс, развивающийся из-за лишних продуктов третьих копий генов. Бианчи, представляющая Медицинский центр Университета Тафта (Бостон), сделала доклад о попытках международной группы исследователей найти вещества, которые еще на ранней стадии развития плода (где-то на одиннадцатой-двенадцатой неделях) смогли бы воздействовать на развитие мозга. В результате этих попыток был создан препарат, который сейчас находится на стадии доклинических испытаний. Это комплексный препарат, в состав которого входят в основном растительные вещества – флавоноиды, обладающие антиоксидантными свойствами. Их эффективность уже была испытана на клеточных культурах и на модельных мышах с лишней хромосомой. Потомство мышей, которым давали этот препарат во время беременности, проверяли с помощью тестов на интеллект, и оказалось, что функции мозга у этих животных действительно улучшились, несмотря на лишнюю хромосому[1]. Однако следует помнить, что результаты опытов на животных нельзя впрямую переносить на человека, поскольку регуляция генома у животных и у человека сильно различается. Потребуются годы клинических испытаний препарата для доказательств его эффективности и безопасности, прежде чем станет возможно его клиническое применение.

– А что скажете о более радикальных генотерапевтических методах?

– Настоящий фурор в научном мире произвело исследование, о котором в 2013 году написал журнал Nature. Американский микробиолог Бет Моул (Beth Mole) из Университета Калифорнии (Санта-Крус) в своей статье под заголовком «Исследователи отключают гены синдрома Дауна»[2] рассказывает об эксперименте, авторы которого использовали известный факт, что каждая женщина имеет две Х-хромосомы, но работает только одна из них, а вторая инактивируется, образуя так называемое тельце Барра. Для того чтобы эта инактивация произошла, на Х-хромосоме есть специальный ген. Этот ген исследователи пересадили в культуре клеток на лишнюю 21-ю хромосому и добились того, что она инактивировалась. Это значит, что в культуре клеток информация с лишней 21-й хромосомы считываться перестала. Это очень важный результат, однако пока неизвестно, получится ли на его основе создать метод лечения хромосомных болезней, который можно будет применять в клинической практике. Конечно, ученые продолжают над ним работать, но, повторю еще раз, от получения фундаментального результата до клиники проходит, как правило, очень большое время. И все же можно сказать, что это время работает на нас.

[1] Более подробно об этом можно прочитать на информационно-новостном сайте Alzforum, посвященном исследованиям в области диагностики и лечения болезни Альцгеймера и связанных с ней расстройств, по ссылке

[2] Подробнее с ней можно ознакомиться по ссылке